03.09.2020
3.9.2020
COVID-19-rokotteiden kehittäminen on kilpajuoksua, jossa on huomioitava lukuisia asioita – esimerkiksi se, miten kylmäsäilytystä vaativa rokote toimisi käytännössä eri puolilla maailmaa. Biokemian tohtori, eurooppapatenttiasiamies Simon Mügge kirjoittaa blogissaan COVID-19-rokotekehityksen erilaisista vaihtoehdoista. Immateriaalioikeudet ovat työn moottori, sillä ne varmistavat, että pitkän kehityksen tulokset voidaan myös hyödyntää.
COVID-19-tartuntojen määrä kasvaa edelleen nopeasti, ja uusia tapauksia raportoidaan päivittäin ympäri maailmaa. WHO:n mukaan vahvistettuja COVID-19-tapauksia on maailmanlaajuisesti yli 25,6 miljoonaa ja kuolemia 852 758 (3.9.2020). Hygieniasääntöjen noudattaminen sekä tartunnan saaneiden henkilöiden varhainen tunnistaminen ja karanteeni ovat tällä hetkellä ainoat tunnetut ja ennaltaehkäisevät toimenpiteet taudin leviämisen estämiseksi.
Kun tietyillä alueilla maailmassa kärsitään yhä ensimmäisestä tartunta-aallosta, toisaalla ollaan huolestuneita mahdollisen toisen aallon vaikutuksista sekä kansanterveyteen että talouteen. Koska myös oireettomien, tartunnan saaneiden henkilöiden on osoitettu levittävän virusta, tarvitaan kiireesti turvallinen ja tehokas rokote koronaviruspandemian pysäyttämiseksi. Niinpä kilpailu tällaisen rokotteen löytämiseksi on käynnissä.
Tällä hetkellä kehitetään yli sataa COVID-19-rokotetta, ja clinicaltrials.gov -sivusto listaa 19 erilaista jo käynnissä olevaa lääketutkimusta COVID-19-rokotteiden testaamiseksi. Tämä artikkeli antaa katsauksen rokotekehityksen haasteisiin, etenemiseen ja mahdollisuuksiin.
Kokonaisen viruksen sisältävät rokotteet ovat tehokkaimpia ─ mutta niihin voi sisältyä riskejä
Erilaiset tunnetut rokotetyypit tarjoavat kaikki omat etunsa ja haittansa. Yksi perinteisesti käytetyistä rokotetyypeistä ovat kokonaisen taudinaiheuttajaviruksen sisältävät rokotteet. Ne sisältävät viruksen, joka tuodaan vastaanottajan immuunijärjestelmään joko elävästä viruksesta heikennettynä ─ jolloin siitä on tehty vähemmän tarttuva tai se on eristetty heikko viruskanta ─ tai lämmön ja/tai kemikaalien avulla inaktivoituna viruksena. Tämäntyyppisiä rokotteita käytetään esimerkiksi tuhkarokko- ja poliorokotteissa.
Elävän, heikennetyn viruksen sisältävät rokotteet laukaisevat vastaanottajassaan lievän vasteen, joka vahvistaa immuunijärjestelmää puolustautumaan voimakkaampaa, luonnollista virusta vastaan. Inaktivoidun kokonaisen viruksen sisältäviä rokotteita pidetään turvallisempina, mutta ne eivät ole yhtä tehokkaita immuunijärjestelmän vahvistamisessa kuin heikennetyn, elävän viruksen sisältävät rokotteet. Kokonaisen viruksen sisältävät rokotteet edellyttävät kuitenkin jossakin vaiheessa elävien taudinaiheuttajien käsittelyä, joten virheet valmistusprosessin aikana voivat pahimmassa tapauksessa lisätä taudin leviämistä.
Vaiheiden 1 ja 2 kliinisiä lääketutkimuksia tehdään parhaillaan COVID-19-/SARS-CoV-2-rokotteille, jotka perustuvat inaktivoituun taudinaiheuttajavirukseen (kliiniset tutkimukset NCT04471519, NCT04352608, ChiCTR2000032459, ChiCTR2000031809). Näiden tutkimusten on määrä valmistua joulukuun 2020 ja marraskuun 2021 välisenä aikana.
Uuden sukupolven rokotteet sisältävät vain valittuja osia tautia aiheuttavasta viruksesta
Kokonaisen viruksen sisältäville rokotteille on kehitetty vaihtoehtoja, joissa rokotteen saajan immuunijärjestelmä saadaan herätettyä vain valituilla viruksen osilla. Tällöin rokotteen vastaanottaja saa nämä valitut osat viruksesta joko proteiinin tai polynukleiinihappojen (DNA tai RNA) muodossa.
Tämäntyyppinen rokote vaatii kuitenkin intensiivistä kehitystyötä oikean proteiinin valinnassa, parhaan koostumuksen kehittämisessä varastoinnin ja jakelun näkökulmista sekä mahdollisesti myös oikean tehosteaineen valinnassa sen varmistamiseksi, että immuunijärjestelmä pystyy tunnistamaan proteiinin mahdollisimman tehokkaasti. Tällaista uuden sukupolven rokotetta käytetään esimerkiksi hepatiitti- ja flunssarokotteissa.
Uuden sukupolven rokotteen kehittäminen alkaa yleensä taudinaiheuttajaviruksen proteiiniantigeenin valinnalla, jonka tehtävänä on laukaista immuunivaste. COVID-19 -taudin aiheuttaa SARS-CoV-2-virus, jolla on neljä pääasiallista rakenneproteiinia: piikkiproteiini (S), nukleokapsidiproteiini (N), vaippaproteiini (E) ja membraaniproteiini (M). Koska piikkiproteiinilla (S) on kriittinen rooli siinä, miten koronavirus pääsee tunkeutumaan sisään isäntäsoluun monistaakseen itsestään kopioita tartunnan saaneessa henkilössä, suurin osa COVID-19-rokote-ehdokkaista onkin suunniteltu tuomaan immuunijärjestelmään viruksen S-proteiinin osia, kohdennettuna erityisesti solun pinnan ACE-2-reseptoreihin, joiden kautta virus pääsee solun sisään.
Rokotteiden turvallisuus ja tehokkuus osoitettava kliinisissä lääketutkimuksissa
Viimeaikainen tutkimus viittaa siihen, että SARS-CoV-2-virus voi kiinnittyä ja tunkeutua soluun paitsi ACE-2-reseptorin kautta, myös vuorovaikutuksessa muiden solun pintamolekyylien kuten TMPRSS2 ja CD147 kanssa. Näin ollen vaikkakin voi olettaa, että S-proteiinin ACE-2-reseptorialueelle kohdistettu rokote aiheuttaa vasta-aineiden kehittymisen, ei ole täyttä varmuutta siitä, että rokotteen avulla saatava immuunivaste neutralisoisi täysin tartunnan, sillä ACE-2-reseptori on vain yksi väylä, miten SARS-CoV-2-virus pääsee tunkeutumaan soluun.
Eräässä 75 SARS-potilasta sisältäneessä tutkimuksessa (taudin aiheuttajana koronavirusta vastaava SARS-CoV-virus) todettiin, että toipuneilla potilailla oli kehittynyt tai kehittymässä enemmän vasta-aineita sekä viruksen S- että N-proteiinia vastaan, kun taas menehtyneillä potilailla N-vasta-aineet olivat alhaiset, ja S-vasta-ainepitoisuus laski nopeasti huippuarvon jälkeen. Vastaava havainto on tehty myös vakavissa COVID-19-tapauksissa. Näin ollen, vaikkakin on rohkaisevaa, että useat nyt testattavat rokotteet laukaisevat vasta-aineiden muodostumisen, täytyy vielä todistaa, että nämä rokotteet kehittävät immuniteetin COVID-19:ta vastaan.
Rokotteet voivat myös laukaista ei-toivotun vaikutuksen, jota kutsutaan vasta-aineesta riippuvaiseksi tehostukseksi (ADE, antibody-dependent enhancement). ADE kuvaa tilannetta, jossa virukseen sitoutuvat vasta-aineet sitoutuvat myös solujen vasta-ainereseptoreihin, jolloin virus ei muutukaan neutraaliksi tai kuole, vaan se monistuu ja/tai tappaa kohdesolun tai stimuloi sitä, jolloin se saa aikaan yhä enemmän tulehduksia ja vaurioita. Sen vuoksi valvotut kliiniset tutkimukset ovat välttämättömiä rokotteen turvallisuuden ja tehon varmistamiseksi.
Monentyyppisiä uuden sukupolven rokotteita testattavina kliinisissä tutkimuksissa
Uuden sukupolven rokotteet edellyttävät yleensä jonkin tehosteaineen käyttöä. Tehosteaineen valinta vaikuttaa siihen, minkälainen immuunivaste rokotteella on. Immuunivaste voi olla humoraalinen, jolloin rokote laukaisee virusta neutraloivien vasta-aineiden tuotannon, tai se voi olla soluvälitteinen, jolloin rokote laukaisee immuunisolujen kehittymisen. Immuunisolut tunnistavat viruksen ja tappavat solut, jotka sisältävät viruksen. Oletettavasti tehosteaine, joka edistää soluvälitteistä immuunivastetta, olisi parempi COVID-19-virustartuntapauksissa.
Heinäkuussa 2021 päättyvä kliininen tutkimus (NCT04368988) kohdistuu rokotteeseen, jossa immuunijärjestelmä aktivoidaan nanopartikkelilla, jossa käytetään täyspitkää S-proteiinia yhdessä Matrix X -tehosteaineen kanssa. Saman koostumuksen on aiemmin osoitettu toimivan hyvin kehitettäessä rokotteita muita viruksia vastaan. Toinen kliininen tutkimus (NCT04498247), jonka odotetaan valmistuvan maaliskuussa 2022, kohdistuu rokotteeseen, jossa käytetään geneettisesti muunneltua tuhkarokkovirusta immuunivasteen saamiseksi.
DNA- ja/tai RNA-rokotteilla voi olla se etu, että DNA- tai RNA-molekyyli itsessään voi tietyissä olosuhteissa toimia tehosteaineena ja aktivoida luontaisen immuunijärjestelmän TLR-reseptoreiden (toll-like receptors) tai solunsisäisten PAMP-reseptoreiden (pathogen-associated molecular pattern) kuten Mda-5 tai RIG-I avulla.
Jotta DNA/RNA-rokoteaine voi päästä paremmin soluun, lähetti-RNA (mRNA, messenger RNA) voidaan kuljettaa soluun rasva-ainenanopartikkelissa. Parhaillaan on menossa useita kliinisiä kokeita lähetti-RNA-rokotteille, joissa käytetään S-proteiinia koodaavaa lähetti-RNA:ta (NCT04283461, NCT04368728, NCT04515147, NCT04449276). Näiden tutkimusten on arvioitu valmistuvan elo-marraskuun aikana 2021.
DNA-rokotteiden etuna on niiden vakaus verrattuna RNA-rokotteisiin. Monesti elimistöön viedään ihon kautta rengasmainen DNA-molekyyli, koska DNA on aina vakaampi. Tällaista rokotetta testataan kliinisissä tutkimuksissa (NCT04336410 ja NCT04447781), joista ensimmäisen on arvioitu valmistuvan heinäkuussa 2021, toisen helmikuussa 2022.
DNA-rokotteen (pelkkä DNA) etuna on myös se, että se voidaan antaa injektioneulalla ihoon, ja tehostaa sen jälkeen DNA:n pääsyä soluun elektroporaatiolla eli menetelmällä, jossa vaikuttavia aineita imeytetään ihoon sähköimpulssien avulla. Eräs toinen menetelmä on käyttää virus-DNA-vektoreita, jolloin soluihin voidaan pakata keinotekoisesti tuotettu, tautia aiheuttamaton virus. Tällainen menetelmä on kuvattu patenttikirjallisuudessa käyttämällä Adenovirus- ja mVSV-virusjärjestelmiä (patenttijulkaisut CN111088283, CN110974950), ja tähän lähestymistapaan pohjautuva rokote on tällä hetkellä kliinisessä tutkimusvaiheessa 2 (ChiCTR2000031781, NCT04324606, NCT04083408, NCT04444674). Tutkimusten on arvioitu valmistuvan tammikuussa 2021, toukokuussa 2021, elokuussa 2021 ja joulukuussa 2021.
Haasteet rokotekehityksessä tarjoavat uusia mahdollisuuksia innovaatioihin
Tehokkaan ja turvallisen COVID-19-rokotteen kehittäminen ei ole helppoa, mutta haasteellista tulee olemaan myös tarvittavien suurien rokotemäärien valmistus, jakelu ja rokotteen antotapa. Lisäksi kaikentyyppisissä rokotteissa tuotannon kasvattamisen on oltava tasapainossa kustannusten ja laadun kanssa.
Tällä hetkellä kehitetyt COVID-19-rokotteet ovat nestemäisessä muodossa. Sen vuoksi ne eivät ole kovin vakaita lämpötilan suhteen, ja vaativat säilytystä kylmässä, +2 ─ +8 °C. Rokotteiden pitäminen ehjinä kylmäketjussa voi osoittautua haasteelliseksi erilaisissa olosuhteissa ympäri maailmaa.
Nämä haasteet voitaisiin mahdollisesti ratkaista muokkaamalla rokotteesta kuivajäädytetty tuote. Tämä kuitenkin edellyttää jälleen lisää tutkimusta sellaisen koostumuksen aikaansaamiseksi, joka suojaa rokotekomponenttia kuivajäädytyksen aikana sekä mahdollistaa sen käsittelemisen uudelleen vedellä tai puskuriliuoksella. Lisähuolena on, että rokote voi saastua tai laimennus voi tapahtua väärin uudelleenkäsittelyvaiheen aikana.
Kaikki kliinisessä tutkimuksessa olevat rokotteet on toistaiseksi kehitetty parenteraalista eli lihaksen- tai suonensisäistä antotapaa varten, erityisesti suonensisäiseen infuusioon. Varmasti olisi hyödyllistä kehittää myös rokote, joka voitaisiin suurimman infektioriskin alueilla antaa myös nenänsisäisesti nenäsumutteena, tai suihkeena inhalaattorin avulla. Niinpä nykyinen tilanne tarjoaa myös mahdollisuuksia jatkokehitykseen ja rokotteen antomenetelmien parantamiseen.
Voivatko olemassa olevat rokotteet olla avain immuniteettiin COVID-19:ta vastaan?
Lopuksi voidaan mainita myös kolmas perustyyppi rokotteista, nimittäin immuniteettiä kouluttavat rokotteet (trained immunity-based vaccines). Ne ovat rokotteita, joita ei ole kohdistettu suoraan kyseessä olevaan taudinaiheuttajaan, mutta joiden tiedetään tehostavan immuunijärjestelmää puolustautumaan laajaa joukkoa toisiinsa liittymättömiä tartunta-aineita vastaan. Meneillään on useita kliinisiä tutkimuksia, joissa arvioidaan Bacille Calmette-Guer (BCG) -rokotteen kykyä tuottaa immuniteetti COVID-19:ta vastaan (muun muassa NCT04327206, NCT04348370, NCT04350931 ja NCT04414267). BCG-rokotetta käytetään yleisesti tuberkuloosisairauden (myös keuhkosairauden) ehkäisyssä, ja tutkijat olettavat, että BCG-rokotteen ja vähentyneiden vakavien COVID-19-tapausten välillä on yhteys. Näiden tutkimusten on määrä valmistua tammikuun 2021 ja maaliskuun 2022 välisenä aikana.
Turvallisen ja tehokkaan rokotteen kehittäminen vie aikaa
Jotkut tiedotusvälineet ja poliitikot antavat ymmärtää, että rokotteiden kehittäminen olisi suoraviivainen prosessi, ja COVID-19-rokote olisi pian jakelussa. Tällä hetkellä käynnissä olevista kliinisistä tutkimuksista, jotka ovat pisimmillään vaiheessa 2, ei kuitenkaan ole odotettavissa luotettavaa tutkimustietoa ennen vuoden 2021 alkua. Myöskään mikään rokotteista ei ole vielä edennyt vaiheen 3 kliinisiin tutkimuksiin. Vielä tämänkin vaiheen jälkeen, kun ensimmäinen rokote on jo osoittautunut toimivaksi COVID-19 ehkäisyssä, tarvitaan lisätutkimuksia valmistusprosessin mittakaavan kasvattamiseksi sekä paranneltujen koostumusten, tuotantoprosessien ja rokotteen antotapojen aikaansaamiseksi.
Tässä rokotekilpailussa immateriaalioikeudet varmistavat, että suuret taloudelliset investoinnit palkitaan mahdollisen onnistumisen myötä, ja innovaatioihin liittyvät mahdollisuudet voidaan myös hyödyntää. Sen vuoksi immateriaalioikeudet ovat moottori COVID-19-rokotteiden ja -hoitomenetelmien kehittämisessä.
Kolsterin patenttiasiantuntijat auttavat suojaamaan biotieteiden, kemian ja prosessitekniikan alojen innovaatiot ja hyödyntämään niiden mahdollisuudet maailmanlaajuisesti. Tutustu tiimiimme.
Simon Mügge
German & European Patent Attorney, European Trademark and Design Attorney
simon.mugge@kolster.com
040 920 8814
Simon Mügge on immunologiaan erikoistunut biokemian tohtori ja kokenut patenttiammattilainen, jolla on sekä eurooppapatenttiasiamiehen että saksalaisen patenttiasiamiehen pätevyydet. Hänellä on vahva tieteellinen tausta ja yli kymmenen vuoden kokemus immateriaalioikeuksista Saksassa ennen siirtymistään patenttiasiamieheksi Kolsterille marraskuussa 2019. Hän hoitaa hakemuksia Euroopan patenttivirastoon (EPO) ja Saksan kansalliseen patentti- ja tavaramerkkivirastoon (DPMA), lisäksi hänellä on erikoisosaamista patentin myöntämisen jälkeisistä väite- ja valituskäsittelyistä. Hän toimii asiantuntijana sekä rinnakkais- että alkuperäislääkevalmistajien välisissä patenttikiistoissa; parhaillaan Polpharma/Sandoz -väitekäsittelyissä vastapuolena Biogen sekä patentinhaltijan Rigontec/Merck edustajana. Simon Mügge palkittiin Managing IP Rising Star -palkinnolla vuosina 2018 ja 2019.
LUE LISÄÄ
Koronarokote luo ainutlaatuista globaalia yhteistyötä lääkekehitykseen
Kyllä, korona-rokotteeseen voi saada yksinoikeuden – mutta asia ei ole niin yksinkertainen
